Il était une fois en Amérique : New York, le 6 décembre 1933, alors que le glas de la Prohibition a sonné. David "Noodles" Aaronson, un gangster qui s'est enrichi avec le trafic d'alcool, vient de perdre ses associés Max, Patsy et Cockeye, tous les trois abattus par les fédéraux. Planqué dans une fumerie d'opium, seul et traqué par les mafieux de Frankie Minolti, il n'a plus d'autre choix que de fuir... Nous sommes désormais en novembre 1968. Après presque 35 années d'exil, Noodles, qui a refait sa vie sous l'identité de Robert Williams, est de retour dans le quartier juif du Lower East Side où il a grandit. Ce lieu lui remémore bientôt sa jeunesse, ainsi que sa rencontre en janvier 1920 avec l'ami qui allait changer son destin : Maximilian Bercovicz.