После смерти Джона Кеннеди 9 месяцев находился в должности Генерального прокурора США при президенте Джонсоне. Ушёл в отставку в сентябре 1964 года, и в ноябре того же года был избран в Сенат от штата Нью-Йорк.
Смерть брата сильно изменила Роберта Кеннеди и повлияла на его точку зрения и политическую позицию. В его речах стали звучать высказывания о построении общества, основанного на сострадании и моральных принципах. Его речи охватывали очень широкий круг тем: гражданские права, свобода, демократия, бедность, права человека, образование, здравоохранение, война и мир.
В 1968 году баллотировался на пост президента США от Демократической партии.
В 1968 году перед Кеннеди встала дилемма: несмотря на то, что он не собирался баллотироваться в президенты после смерти брата, он вынужден был сделать это. Кеннеди включился в предвыборную гонку, стоя на платформе, сильно отличающейся от позиций всех прочих кандидатов. Он не только хотел остановить войну во Вьетнаме, но и в корне изменить устройство страны. Роберт Кеннеди хотел разбудить в людях страстное желание переделать не только собственную страну, но и перестроить весь мир, сделать его лучше. Его собственный стиль был также совершенно необычным: это была смесь идей творческих и крайне радикальных с консервативными понятиями самопожертвования, морали и трудолюбия. В то время как его соперник из лагеря демократов Юджин Маккарти обращался в основном к молодым интеллектуалам, аудитория Кеннеди была совсем иного рода: там были молодые и пожилые, богатые и голубые воротнички, представители всех рас. Журналисты сравнивали его влияние на слушателей с тем, которое производят на своих зрителей рок-звёзды.
Одним из наиболее значимых направлений его политической деятельности была борьба за равные права для афроамериканцев в США. Так, в конце 1960-х годов он посетил неблагополучный негритянский район Бедфорд — Стайвесант в Бруклине. Впечатлённый социальными проблемами, он создал Корпорацию по восстановлению Бедфорда — Стайвесанта.