Дія гри відбувається в альтернативній реальності, де 14 квітня 2008 року (тут є суперечність — в самій грі згадується дата 12 квітня 2008, а на офіційному сайті — 12 квітня 2006) відбувся другий вибух на території Чорнобильської атомної електростанції. Цей вибух став причиною появи «Зони» — місця, усередині якого з'являються різноманітні аномальні явища, наприклад, різноспрямований гравітаційний потік силою понад 100G. Сама історія другого вибуху на колишній ЧАЕС оповита мороком, і, бажаючи розслідувати цю ситуацію, уряд України посилає в Чорнобильську зону війська. Однак їхні дії на території зони закінчуються провалом.
Події гри розвиваються у 2012 році. Головний герой — дивом уцілілий сталкер з «вантажівки смерті» (використовуються для вивозу з центра Зони тіл загиблих сталкерів; така вантажівка має радіаційний фон, який у багато разів перевищує нормальні умови життєдіяльності людини). Головний герой повністю втратив пам'ять, а єдина зачіпка — запис в КПК: «Вбити Стрільця». За татуювання «S.T.A.L.K.E.R.» на руці головного героя той отримує прізвисько «Мічений».