Свой творческий путь Зак начал с небольших юмористических номеров, которые давал рядом с фургончиками для продажи гамбургеров на Таймс-сквер. Постепенно его популярность росла, он начал вести собственное ток-шоу на телевидении, где представлял вниманию публики звёзд андеграунда, в среде которых он начинал свою карьеру. Позже он повторил этот опыт в скетч-шоу «Between Two Ferns with Zach Galifianakis», приглашая на интервью звёзд первой величины: Барака Обаму, Натали Портман, Шарлиз Терон, Бена Стиллера, Шона Пенна, Брюса Уиллиса, Лизу Кудроу и многих других.